一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助病人

挪威诊疗审计深入研究所的 van Zeijl 近期对前列腺癌的（另行）基本功能适度疗程同步进行了种系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲各国每年有数万人死于前列腺癌，其发伤寒叛将仍急剧增长，迄今 IIa-c 期和 III 期患儿的 5 年猎食叛将分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期患儿的 1 年猎食叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期患儿，切除仍是疗程的基石，但无论如何加以改进术式，仅仅采用切除都没法大幅度提颇高猎食叛将，必须借助基本功能适度疗程手段。

种系统抑制剂疗程和免疫反不应疗法已被断定直接，深入实证检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除前列腺癌的系统适度 II/III 期诊疗检验，以检验（另行）基本功能适度疗程对颇一般而言前列腺癌的。

基本功能适度疗程

基本功能适度疗程的诊疗检验主要集中的在转回肺部 ≥ 1.0 mm 且 10 年猎食叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的患儿，大部分诊疗检验针对颇一般而言 II 期患儿或 IV 期患儿。疗程方式除此以外转化成学治疗、免疫反不应疗程、诱导、疫苗接种、抗击 CTLA-4 血清、抗击 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 肽（参见所示 1）。

所示 1 前列腺癌种系统疗程的发展

1． 转化成学治疗

尽管反不应叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是冠心伤寒前列腺癌的标准疗程方案，中的位猎食为 5.6～11 月。由于既往深入研究样本量大得多，DTIC 和 MTIC 的还有待大幅度深入研究。

2． 免疫反不应疗程

免疫反不应疗法是通过酪氨酸患儿免疫反不应种系统、增强免疫反不应不；也来对抗击肝癌，广泛不应用前景更佳。由于前列腺癌是免疫反不应原适度最强的肝癌之一，近数十年该领域深入研究广泛， 1995 年诱导 a（IFNa）被批文用以基本功能适度疗程，2011 年开始免疫反不应均可能会肽逐渐兴起，这些免疫反不应疗法有更颇高的反不应叛将、更长的无伤寒猎食（PFS）和总猎食（OS）。

1) 诱导

IFNa 疗程后期前列腺癌的效果并未得不到断定，FDA 批文 IFNa 用以基本功能适度疗程是基于 1995 American东部协作组的一项随机相符合 检验（RCT），该检验推断颇高静脉注射 IFNa 并不所需延至无复发猎食（RFS）和 OS，但该深入研究的样本量一般来说大得多（n = 280）且深入研究推断药物刺激适度过强。以后的 RCTs 和其他深入研究都无法断定 IFNa 能延至远期无转回猎食（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个原因就是其轻微的刺激适度展现出作用轻微降低了患儿的猎食精确度。未来深入研究不应致力于识别受益于 IFN 疗程的亚组人群，以故意无获益人群接受故意的疗程。迄今找到异丙醇（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和细菌感染型患儿的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在同步进行或已启动的颇一般而言前列腺癌基本功能适度疗程的 III 期诊疗检验

1NCT01502696有系统T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b相符合观察适度深入研究绕道OS, RFS, QoL, 刺激适度状态R启动整整20202NCT01274338有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹哌

相符合1年颇高静脉注射改组IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 刺激适度

状态

C

启动整整

2018

3

NCT00636168

有系统

III

样本量

951

执行

3 年伊匹哌

相符合

双盲

绕道

OS, RFS, QoL, 刺激适度

状态

F

启动整整

2015

4

NCT02506153

有系统

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母哌

相符合

1 年颇高静脉注射改组 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 刺激适度

状态

R

启动整整

2020

5NCT02362594有系统

III

样本量

900

执行

1 年帕母哌

相符合

双盲

绕道

OS, RFS

状态

R

启动整整

2023

6

NCT02388906

有系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹哌和双盲给定纳武哌

相符合

1 年纳武哌和双盲给定伊匹哌

绕道

OS, RFS

状态

C

启动整整

2019

7

NCT01667419

有系统

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

相符合

双盲

绕道

OS, RFS, QoL, 稳定适度

状态

C

启动整整

2020

8

NCT01682083

有系统

III

样本量

852

执行

1 年多达纳沙尼或曲美替尼

相符合

双盲

绕道

OS, RFS, 稳定适度

状态

C

启动整整

2018

注记

R-招募，C-关闭，F-启动，PEG-异丙醇转化成，IFN-诱导，

OS-总猎食，RFS-无复发猎食，QoL-猎食疗程

2) 疫苗接种

前列腺癌疫苗接种可正向适度的免疫反不应反不应以阻止转回。前列腺癌巨噬细胞表多达多种完全相同的系统适度抗击原，最理想的疫苗接种是能包含所有系统适度抗击原可让抗击原递呈巨噬细胞（APC）识别并正向充分的免疫反不应不；也。最初抗击原异质适度和正向的免疫反不应消除一般来说不强，此时疫苗接种可能更快地展现出展现出作用。

借助于自体巨噬细胞诱发的疫苗接种是典型的个体转化成学治疗程，但制备这些疫苗接种耗时很短，这给同种异体疫苗接种的广泛不应用留下来了空间。既往诊疗检验推断迄今的同种异体疫苗接种的欠佳，有些甚至可能有害，而自体疫苗接种前景更佳，2014 年 Wilgenhof 等借助于自体树突状巨噬细胞（DC）疗程 III/IV 期术后患儿，6.4 年中的位随访期过后有 1/3 患儿无伤寒猎食且超过 50% 的患儿生存者。

3) 抗击 CTLA-4 血清

巨噬细胞刺激适度 T 巨噬细胞系统适度抗击原 4（CTLA-4）是免疫反不应均可能会受体肽，CTLA-4 混合 APC 能消除 T 巨噬细胞功能适度，进而削弱患儿自身的免疫反不应反不应。伊匹哌可以抑制 CTLA-4 展现出作用，促进 T 巨噬细胞再造和增殖。诊疗医生所需警惕伊匹哌的药物，最常见的不良反不应除此以外腹泻、结肠炎、生理种系统副反不应（如垂体机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、细菌感染和重度疲惫。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均推断伊匹哌相当大提颇高 III-IV 期患儿中的位 OS，28.5% 的患儿营养不良得不到了控制。因此欧洲各国药品管理委员可能会（EMA）于 2011 年批文伊匹哌用以 III 和 IV 期不可切除前列腺癌患儿的疗程。迄今有数项诊疗检验仍在同步进行，以深入研究完全相同静脉注射伊匹哌针对完全相同有系统患儿的。

4) 抗击 PD-1 血清

程序适度幸存者蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是巨噬细胞表面会的 T 巨噬细胞共消除受体。正常其组织中的 PD-1 与其羰基 PD-L1 混合后并不所需消除过度的免疫反不应不；也，维持免疫反不应耐受。前列腺癌巨噬细胞表多达 PD-L1 并不所需消除 T 巨噬细胞再造和增殖，抗击 PD-1 血清并不所需抑制这一展现出作用。

相比伊匹哌，抗击 PD-1 血清的药物较极多牵涉到但刺激适度相当，主要的药物除此以外腹泻、结肠炎、肝伤寒甚至肝衰竭、生理营养不良、肾炎、肾功能适度减退以及细菌感染、瘙痒症等皮明目刺激适度反不应。

2015 年 EMA 批文抗击 PD-1 血清纳武哌和帕母哌用以疗程不可切除的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 批文联合广泛不应用纳武哌和伊匹哌疗程后期前列腺癌。深入研究断定纳武哌相当大提颇高 BRAF 野生型患儿的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项系统适度诊疗检验比较抗击 PD-1 血清与抗击 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及抗击 PD-1 血清用以可切除后期前列腺癌患儿的，迄今检验仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 肽

约 50% 的前列腺癌患儿存在 BRAF 基因，基因与日照有关。酪氨酸的苏氨酸激酶 BRAF 通过酪氨酸丝裂原再造蛋白激酶（MAPK）渠道在巨噬细胞增殖中的展现出重要展现出作用，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的酪氨酸激酶。

深入研究推断 BRAF 肽威罗菲尼和多达纳沙尼并不所需诱发 III-IV 期 BRAF 基因的患儿诱发强烈的不；也，但 6～8 月后患儿可能会出现耐药和营养不良进展，这种耐药大部分是由于 BRAF 再酪氨酸或 MEK 基因（参见所示 2）。

联合广泛不应用 BRAF 肽和 MEK 肽并不所需延至 PFS 和 OS，增加反不应叛将。常见的药物副反不应除此以外关节痛、疲惫、脱发、恶心和腹泻，BRAF 肽还能诱发明目破坏，如细菌感染、光敏、过度角转化成，甚至皮明目。

所示 2 BRAF 肽牵涉到耐药的原理

另行基本功能适度疗程

另行基本功能适度疗程不仅能减低并不一定的预后，还能提颇高切除切除叛将和局部控制叛将，其并不所需通过监测反不应和术后伤寒理同步进行检验，对另行基本功能适度疗程不不；也的患儿可以替换成更合适的执行。颇一般而言前列腺癌的另行基本功能适度疗程还处在最初阶段，以免疫反不应疗程为主，除此以外诱导、抗击 CTLA-4 血清、抗击 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 肽、T-VEC，系统适度诊疗检验仍在同步进行中的。

（T-VEC 是一种溶瘤伤寒毒，2016 年被批文用以疗程后期前列腺癌。T-VEC 并不所需在巨噬细胞中的拷贝并刺激这些巨噬细胞诱发粒巨噬细胞-巨噬巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），当这些巨噬细胞裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（另行）基本功能适度疗程在后期前列腺癌的更佳招致了广泛的瞩目，大家都在翘首期待 III 期诊疗检验的验证结果，鉴于后期检验观察到的不良事件轻微影响患儿穷困精确度，在瞩目 RFS 和 OS 的同时，也要重视猎食精确度的检验。

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编辑： 汪宇慧